Сэм родился в семье евреев - иммигрантов из Николаева (ныне Украина). Он учился в Университете им. Дрейка в Де-Мойне, Айова, затем стажировался в чикагском театре "Гудман". В качестве актёра и режиссёра Уонамейкер работал с чикагскими летними театрами. В 1937 г. он сотрудничал с летней театральной труппой из Висконсина "Peninsula Players Theatre".

В 1942 г. Уонамейкер дебютировал на бродвейской сцене как актёр - в комедии "Кафе Краун", а в 1947-м впервые работал на Бродвее как режиссёр - в комедии "Джентльмен из Афин". В мае 1940-го он женился на Шарлотте Холланд, канадской актрисе, звезде мыльных опер на радио. У них родились три дочери - Эбби, Джессика и Зои.

В 1943 г. Уонамейкер играл в спектакле "Контратака", который шёл на сцене Национального театра в Вашингтоне, округ Колумбия. В это время он проникся идеалами коммунизма и вступил в Коммунистическую партию США. Во время Второй мировой войны, с 1943 по 1946 год, Сэм служил в армии, в 1947 году он вернулся к гражданской жизни и ещё до переезда в Голливуд вышел из партии.

Тогда же, в 1947-м, боссами голливудских студий был составлен "чёрный список", в который попали 10 кинематографистов, заподозренных в симпатии к коммунистам. Этот список разрушил их карьеры - актёры, режиссёры и сценаристы из списка не могли продолжать профессиональную деятельность, поскольку никто не давал им работу. Позже списки расширись, в них содержались уже сотни имен.

В 1951 г. Сэм Уонамейкер совершил мужественный поступок - выступил в защиту двух коллег, попавших в "чёрный список". Год спустя, в разгар развязанной сенатором Джозефом Маккарти "охоты на ведьм", Сэм узнал, что его имя тоже занесено в "чёрные списки". Он в это время снимал фильм "Мистер Деннинг едет на север" в Великобритании и решил не возвращаться в Соединённые Штаты. Он заново построил свою карьеру в Англии как театральный и киноактёр, режиссёр и продюсер.

В 1957 г. Уонамейкер был назначен режиссёром Нового шекспировского театра в Ливерпуле, а в 1959-м вошёл в состав Шекспировского мемориального театра в Стратфорде-на-Эйвоне. Он выступил продюсером и режиссёром нескольких спектаклей в Ковент-Гардене и на других сценах в 60-х и 70-х годах, работал в кино и на телевидении, принимал участие в торжествах по случаю дня рождения Шекспира в 1974 г. Несмотря на то, что он был женат, многолетние отношения связывали Сэма с американской актрисой Джан Стерлинг.

В 1970 г. Уонамейкер выступил инициатором проекта возрождения шекспировского театра "Глобус" и сумел привлечь к нему не только внимание общественности, но и весьма серьёзное финансирование. Он умер от рака простаты в возрасте 74 лет, прежде чем его мечта была реализована - торжественное открытие восстановленного легендарного "Globe Theatre" королевой Елизаветой Второй состоялось 12 июня 1997 года. Соседний драматический театр был также восстановлен - и назван его именем.

В июле 1993 г. Сэм Уонамейкер был награждён титулом почётного командора Ордена Британской империи. Королевское общество искусств наградило его Медалью Бенджамина Франклина.

Имя Сэмюэл - английская форма библейского имени Самуил. Фамилия Уонамейкер - от голландского Wannemaeker  - "изготовитель ручных веялок, т.е. корзин для отделения мякины".