Отец Мэттью был сыном Хэролда Спендера (1864 - 1926), британского журналиста и политика, и Вайолет Хильды Шустер (1866 - 1911), немецкой еврейки, художницы и поэтессы. Мать Мэтью была дочерью Эдвина Иванса (1874 - 1945), английского музыкального критика, и Рохель-Ривки Литвин (1890 - ?) из семьи еврейских беженцев из Литвы, ставшей актрисой лондонского театра "Олд Вик".

Мэттью Спендер изучал современную историю в Оксфордском университете, после чего учился в Школе искусств Слейда в Лондоне. В 1967 г. он женился на Маро Горки (р. 1943), дочери американского художника армянского происхождения Аршила Горки, и в 1968 г. они переехали в Италию и поселились в региона Кьянти в провинции Сиена, где продолжали заниматься своей художественной деятельностью.

Спендер вначале занимался живописью, у него были персональные выставки в Италии, Германии и Франции, а в 1991 г. он получил престижную премию Микетти в области живописи в Италии. Но с этого периода Спендер переключился на скульптуру, уделяя особое внимание натуральным материалам, таким как дерево, мрамор и терракота. В 1996 г. Бернардо Бертолуччи отобрал 47 терракотовых скульптур, созданных Спендером в начале 1990-х, для своего фильма "Я краду красоту". Основные выставки скульпыурных работ Спендера состоялись в 2000 г. в церкви Покрова г. Каррара, в 2001 г. в Музее средневековья в Генуе, в 2006 г. во Фьезоле, в 2007 г.в Роверето, в 2008 г. в Сале Висконти и Кастелло Сфорцеско в Милане.

Спендер является автором книг "В Тоскане: размышления о времени и месте" (1992), "С высокого места: жизнь Аршила Горки" (1999) - биографии его тестя, художника Аршила Горки, и "Дом в Сент-Джонс-Вуде" (2015). Он занимал должность профессора по классу рисунка в Академии изящных искусств во Флоренции, был награждён званием почётного профессора по классу скульптуры Академии изящных искусств в Карраре.

Имя Мэттью - английская форма библейского имени Матитьяху - "дар Яхве (Бога)" на иврите. Фамилия Спендер означает "мот, растратчик" по-английски.