Стивен учился в Университетском колледже Лондона и в Оксфордском университете, но не получил диплома. В 1929 г. он переехал в Гамбург, затем жил в Берлине и Вене, вернулся на родину в 1933 году. В 1929-м он начал работу над своим первым романом "Храм", который оставался неопубликованным до 1988 года. Герой романа, во многом автобиографического, путешествует по веймарской Германии, открывая собственную сексуальность (включая тему однополой любви) и наблюдая за угрожающим поворотом страны в сторону нацизма.

В 1933 г. Спендер опубликовал сборник стихотворений, в которых доминировал протест против социальной несправедливости. В 1936 г. он вступил в Коммунистическую партию Великобритании, был известен как социалист и антифашист. В 1937 г. Спендер отправился в Испанию, где шла гражданская война, и вступил в ряды одной из интербригад; попал в плен к франкистам и некоторое время провёл в заключении. Вернувшись в Англию, Спендер занялся переводами немецких классиков. Во время Второй мировой войны он не был призван на военную службу по здоровью. С 1939 по 1941 год он был редактором журнала Horizon, в 1942-44 гг. состоял в рядах добровольной пожарной бригады лондонского р-на Киркленд.

После окончания войны Спендер был сначала членом Союзной контрольной комиссии, занятой восстановлением гражданской власти в Германии, затем читал лекции по литературе в университетах Великобритании и США. В 1965 г. on стал первым не-американцем, получившим должность консультанта по поэзии при Библиотеке Конгресса США. В 1970 г. он занял должность профессора английского языка в Университетском колледже Лондона, в 1977 году стал почётным профессором.

Спендер был член Королевского литературного общества. В 1983 г. он получил титул командора ордена Британской империи. Среди полученных им наград - Королевская золотая медаль за поэтические достижения (1971) и звание почётного доктора Университета Монпелье. Его сын Мэтью - известный британский скульптор.