Дэн вырос в Ист-Энде, беднейшим и опаснейшим районе Лондона, и с малых лет был вынужден обучаться искусству боя ради собственной защиты. После первых боёв на ринге он занялся разработкой сочетания обороны и нападения, заключавшемся в отступлении при угрозе и переходе в ближний бой при малейшей удобной возможности. Чтобы компенсировать недостаток роста, он выработал систему защиты лица и корпуса, используя боковое перемещение, и впервые стал применять удары прямой левой. Для того времени это была революционная тактика, она позволяла Дэну побеждать гораздо более тяжёлых соперников.

В 1792 г. Даниэль Мендоза стал 16-м чемпионом Англии в тяжёлом весе. Он весил всего 64 килограмма, ростом был 166 сантиметров, но это не помешало ему, победив Ричарда Хамфриса, стать первым еврейским чемпионом мира по боксу. Это единственный случай за всю историю бокса, когда средневес стал чемпионом мира в тяжёлом весе!

На собственном примере Мендоза доказывал, что главное в боксе - не нанесение мощных ударов, а стратегия. Он выработал концепцию "научного бокса" и на её базе опубликовал учебник "Искусство бокса", где уделил внимание таким вещам, как правильная диета, тактика нападения и защиты в ходе поединка. За свою спортивную карьеру он провёл 32 боя. Самый короткий из них длился всего две минуты, а самый длинный (в 1790 г.)  продолжался 72 раунда, и оба закончились победой Мендозы. Сам боксёр называл себя "Мендоза-еврей", он стал живым опровержением мифа о врожденной физической слабости евреев.  В 1795 г. он уступил свой титул в поединке с Джоном Джексоном, который был тяжелее Дэна на 20кг, выше на 10см и моложе на 5 лет.

Великолепный боксёр, прекрасный педагог, Мендоза имел множество учеников и последователей, но удачливого бизнесмена из него не получилось. Долгое время он держал паб в Уайтчепеле, но умер в долговой тюрьме. Его похоронили на сефардском кладбище Майл-Энда. В 1970-х этот участок потребовался для расширения Колледжа Королевы Марии, и останки Мендозы перезахоронили в общей могиле в Эссексе. Долгое время его имя было почти забыто, но в 1954 г. Мендоза был введен в Зал славы бокса, в 1981 г. - в Международный Зал славы еврейского спорта, а в 1990-м - в Международный Зал славы бокса.

Имя Дэниэл - английская форма библейского имени Данийель, что значит "Бог мой судья". Фамилия Мендоза произошла от баскских слов mendi - "гора" и (h)otz - "холодный".