Когда Мелани было 5 лет, умерла её любимая старшая сестра Сидони, через несколько лет умер её брат Эммануэль. Когда Мелани была ещё совсем молодой девушкой, умер её отец, а затем скончалась мать. Тяжелые утраты вызвали у Мелани глубокую депрессию, которая, по мнению хорошо знавших её людей, с годами закрепилась в её мироощущении и характере.

Несколько лет Мелани изучала искусство и историю в Венском университете, однако образование осталось незавершённым. В 1903 г. она вышла замуж за инженера Артура Кляйна, вместе они покинули Вену, жили в Словакии и Силезии. В браке родилось трое детей, однако семейная жизнь сложилась неудачно, у Мелани не было взаимопонимания с детьми. Её дочь Мелитта, тоже ставшая психоаналитиком, порвала отношения с матерью и даже не пришла на её похороны. Старший сын Мелани трагически погиб в горах, но Мелитта считала, что он покончил с собой, отчаявшись найти взаимопонимание с матерью.

В 1910-19 гг. Мелани Кляйн проживала с семьёй в Будапеште. В 1914 г., находясь в депрессивном состоянии, связанном со смертью матери и рождением третьего ребёнка, она обратилась за помощью к психоаналитику Шандору Ференци. Пройдя у него психоаналитический курс, она заинтересовалась психоанализом. В 1917 г. Мелани начала собственную психоаналитическую практику с анализа собственного младшего сына, а затем пятилетнего сына её знакомых.

В 1918 г. Кляйн участвовала в работе 5-го Международного психоаналитического конгресса, где познакомилась с Зигмундом Фрейдом. В следующем году она становится членом Венского психоаналитического общества и публикует доклад "Влияние сексуального просвещения и отказа от авторитета на интеллектуальное развитие ребёнка". В 1921 г., по рекомендации Карла Абрахама, Мелани поступила на работу в Берлинский институт психоанализа, где продолжила свою исследовательскую и терапевтическую деятельность в области детского психоанализа.

В 1926 г. Кляйн, по приглашению президента Британского психоаналитического общества Эрнеста Джонса, переехала в Лондон, где продолжала активно развивать свои идеи, связанные с детским психоанализом и использованием техники игры с маленькими пациентами. Её идеи были критически восприняты Анной Фрейд. В результате длительных дискуссий между сторонниками М. Кляйн и А. Фрейд произошел раскол в Британском психоаналитическом обществе и образовались три группы психоаналитиков - кляйнинская, фрейдовская и независимая.

После Второй мировой войны Мелани Кляйн в основном работала как аналитик-наставник, отказавшись от активной роли в жизни Британского психоаналитического общества. Как автор игровой психоаналитической терапии и теории объектных отношений, Мелани Кляйн считается одним из основателей детского психоанализа.

Имя Мелани происходит от греческого слова melania - "чернота". Фамилия Рейзес - матроним от имени Рейза - "роза" на идиш. Фамилия Клейн произошла от слова klein - "маленький" на идиш.